Manuel Fernandes es un producto del juvenil del Benfica que se estrenó con el primer equipo en la temporada 2003-04, bajo las órdenes de José Antonio Camacho. Causó una grata impresión inmediata tanto sobre Camacho como sobre los hinchas de Benfica y se proclamó el segundo jugador más joven del club que marcaba un gol al hacerlo en su segundo partido.
Un año después, se hizo con un puesto en el centro de centro del campo junto a Petit. Bajo la dirección del entrenador italiano Giovanni Trapattoni, ayudó al Benfica a ganar el Superliga. Jugó 5 partidos y el Benfica levantó el trofeo de campeonato por primera vez en 11 años. También participó siete apariciones en la UEFA antes de que el equipo de Lisboa fuera eliminado por el CSKA Moscú.
Habiendo representado a Portugal en cada categoría desde la SUB- 15 hacia arriba, hizo su estreno internacional en un amistoso contra República de Irlanda en febrero de 2005. Un mes más tarde, en su segundo partido como un jugador, Manuel Fernandes abrió su cuenta de goleador internacional anotando el primer gol del 4-1 final. Durante la pretemporada 2005/06, Fernandes se operó en Munich debido a una hernia. Fue tratado por el doctor especialista Ulrike Muschaweck.
En 2005-06 Manuel Fernandes anotó en la Champions al Villarreal CF en la liguilla de grupos antes de que el Benfica fuera eliminado en Cuartos de final por el FC Barcelona.
En la temporada pasada Fernandes dió el paso definitivo en su carrera rindiendo a un nivel excelente después de ser cedido a la Premier (Porstmouth y Everton). En Porstmouth, problemas con lesiones y con el contrato de cesión provocaron que al final su rendimiento fuera irregular y se fuera  a otro equipo inglés, el Everton. Sus buenas actuaciones y su rápida adaptación al equipo fue su mejor escaparate para los grandes de Europa. De todas formas, el joven medio portugués vuelve al Benfica, deslumbra durante la pretemporada y eso provoca su fichaje por el Valencia CF.
Fernandes ficha por el club valencianista en agosto de 2007 por 18 millones, seis años y una clausula de 60 millones de euros. La primera opción era el sueco Kallström, pero el Lyon no lo quiso vender por nada del mundo y al final se apostó por el portugués. En su primera temporada como juegador valencianista no cuajó, se marchó cedido a Inglaterra, pero volvió a Mestalla para consolidarse.